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生物医薬品データの曲面近似

Curve Fitting Toolbox™ ソフトウェアには、麻酔薬の相互作用の研究用サンプル データがいくつか用意されています。曲線近似アプリを使用してこのデータを応答曲面で近似し、薬物相互作用の効果を分析できます。応答曲面モデルは、複合薬における薬力学的相互作用の振る舞いを理解するための優れた方法です。

このデータは、次の論文の結果に基づいています。

  • Kern SE, Xie G, White JL, Egan TD. Opioid-hypnotic synergy: A response surface analysis of propofol-remifentanil pharmacodynamic interaction in volunteers. Anesthesiology 2004; 100: 1373–81.

通常、麻酔はオピオイドと鎮静催眠薬で構成される 2 つ以上の薬物の作用です。この例では、薬物クラス プロトタイプとしてプロポフォールとレミフェンタニルを使用します。これらの間の相互作用は、この複合薬に対する鎮痛反応と鎮静反応の 4 つの異なる基準により測定されます。痛覚測定、テタニ、鎮静作用および喉頭鏡検査が、プロポフォールとレミフェンタニルのさまざまな濃度の組み合わせにおける代用薬の効果の 4 つの基準を構成します。

この複合薬の応答曲面を対話的に作成するには、次のようにします。

  1. [現在のフォルダー] ブラウザーを使用して matlab\toolbox\curvefit\curvefit フォルダーを見つけて表示します。

  2. ファイル OpioidHypnoticSynergy.txt を右クリックし、[データのインポート] を選択します。インポート ウィザードが表示されます。

    1. [インポート] タブで [タブ] に設定されている既定の [列区切り文字][列ベクトル] をそのままにします。

      インポート用に選択されている 6 つの変数 Propofol、Reminfentanil、Algometry、Tetany、Sedation、Laryingoscopy を確認します。

    2. [インポート] タブの [インポート] セクションで、[選択のインポート] をクリックして用量反応データを MATLAB® ワークスペースにインポートします。

    または、データをプログラムによってインポートすることもできます。次のコードを入力して、ファイルから用量反応データを MATLAB ワークスペースに読み込みます。

    data = importdata( 'OpioidHypnoticSynergy.txt' );
    Propofol      = data.data(:,1);
    Remifentanil  = data.data(:,2);
    Algometry     = data.data(:,3);
    Tetany        = data.data(:,4);
    Sedation      = data.data(:,5);
    Laryingoscopy = data.data(:,6);
    
  3. 応答曲面を作成するには、X 入力および Y 入力に 2 つの薬物を選択し、Z 出力に 4 つの効果のうちの 1 つを選択しなければなりません。変数をワークスペースに読み込んだ後、ツールを開いて変数を対話的に選択するか、cftool コマンドにより最初の近似変数を指定することができます。

    次を入力して、曲線近似アプリを開き (必要な場合)、Algometry の新しい応答曲面を作成します。

    cftool(Propofol, Remifentanil, Algometry)

    曲線近似アプリの X 入力、Y 入力および Z 出力コントロールを確認します。選択した変数 PropofolRemifentanil および Algometry が曲面近似と共に表示されます。既定の近似はデータ点を通過する内挿曲面です。

  4. 次のいずれかの方法で現在の曲面近似のコピーを作成します。

    1. [近似]["Current Fit Name" を複製] を選択。

    2. [近似テーブル] で近似を右クリックし、[複製] を選択。

  5. ドロップダウン リストから [カスタム式] 近似タイプを選択し、データを近似する独自の方程式を定義します。

  6. エディット ボックスでカスタム式テキストの例を選択して削除します。

    カスタム式のエディット ボックスを使用して、MATLAB コードを入力しモデルを定義できます。モデルを定義する方程式は、入力変数 x および y と、一連の固定パラメーターまたは推定可能なパラメーターあるいはその両方のパラメーターに依存しなければなりません。

    この論文のモデルは次のとおりです。

    E=Emax.(CAIC50A+CBIC50B+α.CAIC50A.CBIC50B)n1+(CAIC50A+CBIC50B+α.CAIC50A.CBIC50B)n

    ここで、CA および CB は薬物の濃度、IC50A、IC50B、α および n は推定する係数です。

    これを MATLAB コードで次のように定義できます。

    Effect = Emax*( CA/IC50A + CB/IC50B + alpha*( CA/IC50A )...
             .* ( CB/IC50B ) ).^n ./(( CA/IC50A + CB/IC50B + ...
             alpha*( CA/IC50A ) .* ( CB/IC50B ) ).^n  + 1);

    近似する変数と推定するパラメーターをツールに指示するために、変数名 CA および CBx および y に書き換える必要があります。エディット ボックスにカスタム式を入力するときに、xy を含めなければなりません。効果の出力は正規化されるため、Emax = 1 と仮定します。

  7. カスタム式のエディット ボックスに次のテキストを入力します。

    ( x/IC50A + y/IC50B + alpha*( x/IC50A ) .* ( y/IC50B ) ).^n
      ./(( x/IC50A + y/IC50B + alpha*( x/IC50A ) .* 
      ( y/IC50B ) ).^n  + 1);

    曲線近似アプリにより、カスタム式モデルを使用して曲面でデータが近似されます。

  8. カスタム式の下にある [近似オプション] をクリックし、いくつかの近似オプションを設定します。

    [近似オプション] ダイアログ ボックスで次のようにします。

    1. [ロバスト][Lar] に設定します。

    2. [alpha][開始点] を 1、下限を –5 に設定します。

    3. その他の設定は既定のままにし、[閉じる] をクリックします。

      新しいオプションを使用して再近似が行われます。

  9. [結果] ペインを見てみます。次の結果を表示 (オプションでコピー) します。

    • モデルの方程式

    • 推定係数の値

    • 適合度の統計量

  10. ツール バー ボタン をクリックするか [表示][残差プロット] を選択して残差プロットを表示し、曲面に対する点の分布を確認します。

  11. 曲線近似アプリのセッションですべての近似およびプロットのコードを生成するために、[ファイル][コード生成] を選択します。

    曲線近似アプリはセッションからコードを生成し、MATLAB エディターにファイルを表示します。このファイルには現在のセッションにあるすべての近似とプロットが含まれます。

  12. ファイルを createFits.m という既定の名前で保存します。

  13. 近似とプロットを再作成するには、コマンド ラインから (元のデータまたは新しいデータを入力引数に指定して) そのファイルを呼び出します。この場合、元のデータがワークスペースに引き続き表示されます。

    ファイルの最初の行 (function という単語を除く) を強調表示し、右クリックして [コマンド ウィンドウで選択を実行] を選択するか、F9 キーを押すか、以下をコピーしてコマンド ラインに貼り付けることで実行します。

    [fitresult, gof] = createFits(Propofol,...
     Remifentanil, Algometry)

    この関数は、セッション内に存在していた各近似の Figure ウィンドウを作成します。曲線近似アプリで対話的に作成した曲面と残差の両方のプロットがカスタム近似の Figure に表示されます。

  14. 次のように入力し、痛覚測定の代わりにテタニ応答の新しい近似を作成します。

    [fitresult, gof] = createFits(Propofol,...
     Remifentanil, Tetany)

    プロットに新しい応答ラベルが必要な場合は、ファイルを編集する必要があります。生成したコードを開始点として、ニーズに合うように曲線近似およびプロットを変更できます。使用できるメソッドの一覧については、sfit を参照してください。

同じ問題例をプログラムによって曲面で近似する方法については、Surface Fitting With Custom Equations to Biopharmaceutical Dataを参照してください。